Doenças

Acondroplasia é a forma mais comum de nanismo, caracterizada pelo crescimento anormal dos ossos, que resulta em baixa estatura com braços e pernas desproporcionalmente curtos e cabeça grande. A maioria dos pacientes com acondroplasia apresentam a mesma mutação, uma transição G>A no nucleotídeo 1138 do gene FGRF3. A mutação de G>C na mesma posição é a segunda mais comum. Quando o resultado deste teste é normal, deve ser feito o teste molecular para a hipocondroplasia, que é causada pela mutação 1620 C>A também no gene FGFR3. Outras mutações no gene FGFR3 também já foram associadas com a doença, sendo assim pode ser realizado o sequenciamento completo do gene FGFR3.

Adenomas pituitários são neoplasias benignas de monoclonais da glândula pituitária anterior, respondendo por aproximadamente 15% dos tumores intracranianos. Mutações no gene AIP indicam predisposição para o desenvolvimento destas neoplasias.

Adrenoleucodistrofia é uma doença ligada ao cromossomo X causada por mutações no gene ABCD1 que provoca o acúmulo de ácidos graxos de cadeia muito longa em todos os tecidos do corpo. As manifestações da doença ocorrem principalmente no córtex supra-renal, na mielina do sistema nervoso central, e nas células de Leydig dos testículos.

As distrofias retinianas severas de início na infância são um grupo heterogêneo de distúrbios que afetam bastonetes e cones fotorreceptores simultaneamente. Os casos mais graves são denominados Amaurose congênita de Leber, ao passo que as formas menos agressivas são geralmente considerados retinite pigmentosa juvenil. A Amaurose congênita de Leber do tipo 4 é causada por mutação no gene AIPL1.

A Amiloidose de transtiretina é uma doença autossômica dominante hereditária caracterizada pelo depósito de fibras proteicas insolúveis na matriz extracelular. Os sintomas iniciam-se na fase adulta e a doença costuma ser fatal dentro de 10 a 15 anos. As manifestações clínicas são neuropatia sensomotora e autonômica periférica de progressão lenta, assim como alterações não neuropáticas de nefropatia, miocardiopatia, opacidades vítreas e amiloidose do sistema nervoso central. Esta doença é causada por mutações no gene TTR, sendo a mutação Val30Met a principal na população brasileira. O indicado é analisar pelo menos os éxon 2, 3 e 4 do gene TTR, o que identifica aproximadamente 99% das mutações que causam a doença.

A atrofia muscular espinal refere-se a um grupo de distúrbios neuromusculares autossômicos recessivos caracterizados por degeneração de células do corno anterior da medula espinal, levando a fraqueza muscular e atrofia simétrica. É a segunda doença recessiva letal, mais comum nos caucasianos, depois da fibrose cística. Existem quatro tipos de atrofia: * Tipo I - o tipo mais grave, se desenvolve em bebês com menos de seis meses de idade; * Tipo II - menos grave do que o tipo I, afeta bebês com 6-18 meses de idade; * Tipo III - o tipo mais brando que geralmente afeta as crianças em torno da idade de três anos; * Tipo IV - afeta adultos. Todos os tipos são causadas por mutações no gene SMN1. A maioria dos casos resultam de uma deleção homozigótica do gene SMN1.

Mutações no gene BRAF têm sido reportadas em diversos tipos de tumores, sendo mais comum a mutação GTG>GAG no códon 600 frequente em câncer de tiróide e presente em cerca de 45% do Carcinoma Papilífero de Tiróide (CPT). Pacientes que apresentam mutações nas regiões pesquisadas do gene BRAF (codons 464, 466, 469 e 600) possuem menor media de progressão de sobrevida com cura, quando comparado aos pacientes portadores do gene em sua forma selvagem. Este gene portanto pode ser utilizado como preditor de tratamento e prognóstico.

Sequenciamento NGS de 16 genes associados com predisposição a CCR: APC, BMPR1A, CHEK2, EPCAM, FLCN, MLH1, MSH2, MSH6, MUTYH, PMS1, PMS2, PTEN, SDHD, SMAD4, STK11 e TP53. O câncer colorretal hereditário corresponde a aproximadamente 20 % de todos os casos da doença, se manifestando na forma de diversas síndrome. O Painel Câncer Colorretal Ampliado investiga todas síndromes e genes que conferem predisposição para este tipo de câncer: - Polipose adenomatosa familiar (FAP – Familial Adenomatous Polyposis): causada por mutações germinativas no gene APC; - Polipose Associada ao MYH: causada por mutações no gene MUTYH. - Polipose Juvenil Familial (JUP – Juvenile Polyposis): associada à mutações no gene BMPR1A e SMAD4; - Síndrome de Peutz-Jeghers (PJS – Peutz-Jeghers Syndrome): associada com mutações no gene STK11; - Síndrome de Lynch (HNPCC – Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer): causada por mutação nos genes de reparo, MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2. O Painel também outros genes associados à risco aumentado no desenvolvimento de CCR: CHEK2, EPCAM, FLCN, PMS1, PTEN, SDHD e TP53. Devemos suspeitar de um caso de CCR hereditário quando observamos as seguinte características: • Ocorrência de muitos casos na família; • Várias gerações afetadas; • Idade precoce de aparecimento de câncer; • Presença de múltiplos adenomas ou pólipos; • Ocorrência de tumores raros.

A incidência de câncer de mama é alta e se torna maior ainda, inclusive nos homens, em famílias portadoras de mutação nos genes BRCA1 e BRCA2. Os familiares que herdam essas mutações têm risco muito aumentado de desenvolver câncer de mama e/ou de ovário. Algumas características devem chamar a atenção quando diversos membros de uma família são afetados pelo câncer pois são indicativas de Síndrome Hereditária: • Ocorrência de câncer em pessoas jovens; às vezes com menos de 30 anos; • Ocorrência de câncer bilateral, as duas mamas afetadas ao mesmo tempo ou com um pequeno intervalo entre uma e outra; • Ocorrência de câncer de ovário nas mulheres da família; • Ocorrência de câncer de mama nos homens da família; • Ocorrência de câncer de mama em um ou mais membros do mesmo lado da família; • População com risco aumentado (Judeus Ashkenazi);

Sequenciamento NGS dos genes associados ao Câncer Gástrico Hereditário ou risco aumentado para Câncer Gástrico - APC, BMPR1A, BRCA1, BRCA2, CDH1, EPCAM, MLH1, MSH2, MSH6, MUTYH, PMS2, PTEN, SDHB, SDHC, SDHD, SMAD4, STK11 e TP53. Quanto mais precoce for o diagnóstico do câncer gástrico maior é a probabilidade de cura. Com o auxílio da análise genética molecular, os pacientes podem se beneficiar do diagnóstico antecipado e preciso, do aconselhamento familiar e, ainda, considerar participar de abordagens terapêuticas preventivas. Os critérios clínicos para indicação de CG hereditário, segundo International Gastric Cancer Linkage Consortium 2010, são: • Dois casos de câncer gástrico na família: um confirmado do tipo difuso, um diagnosticado com idade inferior a 50 anos; • Três casos de câncer gástrico diagnosticados em parentes de 1º e 2º grau, independentemente da idade; • Câncer gástrico difuso diagnosticado em paciente com idade inferior a 40 anos (sem histórico de câncer na família); • Paciente ou a família do paciente (1º ou 2º grau) com câncer gástrico difuso e câncer de mama lobular, diagnosticado com idade inferior a 50 anos.

Sequenciamento NGS de 17 genes associados predisposição ao Câncer de Mama e Ovário: ATM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDH1, CHEK2, MLH1, MSH2, MSH6, MUTYH, PALB2, PMS2, PTEN, RAD51C, RAD51D, STK11 e TP53. A incidência de câncer de mama é alta e se torna maior ainda, inclusive nos homens, em famílias portadoras de mutação nos genes BRCA1 e BRCA2. Com os avanços da ciência, novos genes foram identificados como genes de susceptibilidade ao câncer de mama, incluindo genes com alta penetrância, tais como CDH1, PTEN, STK11 e TP53, e genes de penetrância moderada ou baixa como ATM, BRIP1, CHEK2, PALB2, RAD51C e RAD51D. Mutações nos genes de reparo, MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2, também já foram associadas com risco aumentado para câncer de mama. O Painel Câncer de Mama e Ovário Ampliado permite analisar todos os genes em um único teste, oferecendo o melhor custo-benefício e menor tempo de resposta para médicos e pacientes. Algumas características devem chamar a atenção quando diversos membros de uma família são afetados pelo câncer pois são indicativas de Síndrome Hereditária: • Ocorrência de câncer em pessoas jovens; às vezes com menos de 30 anos; • Ocorrência de câncer bilateral, as duas mamas afetadas ao mesmo tempo ou com um pequeno intervalo entre uma e outra; • Ocorrência de câncer de ovário nas mulheres da família; • Ocorrência de câncer de mama nos homens da família; • Ocorrência de câncer de mama em um ou mais membros do mesmo lado da família; • População com risco aumentado (Judeus Ashkenazi);

Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), as doenças cardíacas são responsáveis por 15 milhões de morte ao ano, correspondendo a 30 % do total mundial de óbitos. Nos casos de Cardiomiopatias Hereditárias, a identificação de mutações em genes de predisposição tem importante papel no controle da doença, indicando a necessidade de cuidados adicionais no estilo de vida do paciente. Essas alterações genéticas têm o risco de serem transmitidas aos descendentes diretos, portanto, a descoberta destas mutações permite identificar familiares assintomáticos mas que também estão susceptíveis a doenças cardíacas e direcioná-los a medidas de prevenção. As doenças cardíacas estudadas no Painel Cardiomiopatias Hereditárias incluem: Cardiomiopatia Hipertrófica, Cardiomiopatia Dilatada, Defeito de Septo Atrial e Displasia Arritmogênica do ventrículo direito; além de algumas síndromes tais como: Síndrome de Barth, Doenças de Danon, Doença de Fabry, QT curto entre outras.

Complexo da esclerose tuberosa (TSC) é um distúrbio autossômico dominante caracterizado por hamartomas em múltiplos de órgãos, incluindo o cérebro, pele, coração, rins, e pulmões. Estas mudanças podem resultar em epilepsia, dificuldades de aprendizagem, problemas de comportamento, e insuficiência renal, entre outras complicações. É uma doença degenerativa, causadora de tumores benignos, onde as manifestações clínicas da doença podem variar dependendo do grau de acometimento dos órgãos afetados. Existe um amplo espectro clínico, e alguns pacientes podem ter sintomas mínimos sem incapacidade neurológica. Aproximadamente 10 a 30% dos casos de esclerose tuberosa são devido a mutações no gene TSC1, enquanto que a frequência de casos devido a mutações no gene TSC2 é consistentemente mais elevada. Mutações neste último gene estão associados com doença mais grave. A penetrância atinge 95% com uma expressividade muito variável, mesmo dentro da mesma família.

A deficiência de Acil-CoA desidrogenase de cadeias curtas (SCAD) é uma patologia inata da oxidação mitocondrial dos ácidos gordos de cadeia curta. A deficiência de SCAD pode apresentar-se durante as primeiras semanas de vida com alterações do tónus muscular, hipoglicemia e vómitos. Mutações no gene ACADS estão descritas como causa da doença.

Deficiência de Acil-CoA desidrogenase de cadeias Medias (MCAD) é uma condição que impede o organismo de converter certas gorduras em energia, especialmente durante os períodos de jejum. Os sinais e sintomas de deficiência de MCAD geralmente aparecem durante a infância ou no início da infância, e podem incluir vômitos, letargia e hipoglicemia. Mutações no gene ACADM causam a deficiência.

Deficiência de alfa-1-antitripsina (ATT) é uma doença autossômica recessiva. A manifestação mais comum é o enfisema, que se torna evidente da terceira para a quarta década de vida. Uma manifestação menos comum são doenças do fígado, que ocorrem em crianças e adultos, e podem resultar em cirrose e insuficiência hepática. A deficiência de alfa-1-antitripsina é causada por mutações no gene SERPINA1. A mutação mais comum é a denominada variante Z (L342E). A segunda mutação mais comum é a variante S (V264E).

A Deficiência de Hormonio Glândula Pituitária (Hipopituitarismo congênito) é caracterizado pela deficiência da múltipla hormona hipofisária devido a mutações em fatores de transcrição envolvidos na ontogênese hipofisária da hipófise. Se não for tratada, os sintomas principais incluem baixa estatura, déficit cognitivo ou atraso da puberdade. O diagnóstico consiste na detecção de mutações no gene PROP1.

Cerca de 3% a 5% dos diabéticos apresentam um subtipo geneticamente determinado da doença conhecido como MODY (de maturity onset diabetes of the young). Os tipos MODY2 e MODY3 respondem por 70% destes casos. Essa hipótese deve ser considerada em portadores de hiperglicemia com padrão de herança autossômico dominante por três ou mais gerações e em diabéticos jovens, especialmente nos quais o diabetes começou antes dos 25 anos. A diabetes tipo MODY 2 é causada por mutações no gene GCK. O diagnóstico de MODY tem importância para o prognóstico e o planejamento terapêutico, em portadores de MODY2, a hiperglicemia em geral é leve e não progressiva. Tal condição habitualmente dispensa o uso de medicamentos e não costuma cursar com complicações vasculares; além disso, o diagnóstico possibilita o aconselhamento genético e a detecção precoce de indivíduos assintomáticos pertencentes à família de um portador de MODY.

Cerca de 3% a 5% dos diabéticos apresentam um subtipo geneticamente determinado da doença conhecido como MODY (de maturity onset diabetes of the young). Os tipos MODY2 e MODY3 respondem por 70% destes casos. Essa hipótese deve ser considerada em portadores de hiperglicemia com padrão de herança autossômico dominante por três ou mais gerações e em diabéticos jovens, especialmente nos quais o diabetes começou antes dos 25 anos. A diabetes tipo MODY 3 é causada por mutações no gene HNF1A. O diagnóstico de MODY tem importância para o prognóstico e o planejamento terapêutico, afetados por MODY3 geralmente têm hiperglicemia de caráter progressivo, mas muitas vezes controlável com a administração de sulfoniluréia por via oral; além disso, o diagnóstico possibilita o aconselhamento genético e a detecção precoce de indivíduos assintomáticos pertencentes à família de um portador de MODY.

Os indivíduos afetados pela Disautonomia familiar têm disfunção gastrointestinal, crises de vômito, pneumonia de repetição, alteração da sensibilidade à dor e à percepção da temperatura e instabilidade cardiovascular. A doença ocorre principalmente em pessoas de descendência judaica Ashkenazi. O diagnóstico de é estabelecido por análise genética molecular do gene IKBKAP. Duas mutações são responsáveis por mais de 99% dos casos em indivíduos com FD de ascendência judaica Ashkenazi (c.2204+6T>C e p.Arg696Pro)

As distrofias retinianas severas de início na infância são um grupo heterogêneo de distúrbios que afetam bastonetes e cones fotorreceptores simultaneamente. Os casos mais graves são denominados Amaurose congênita de Leber, ao passo que as formas menos agressivas são geralmente considerados retinite pigmentosa juvenil. A Amaurose congênita de Leber do tipo 4 é causada por mutação no gene AIPL1.

As distrofias de cones e bastões (CRDs) são distrofias hereditárias da retina. São incluídas no grupo da retinite pigmentosa, e, de forma mais geral, no das retinopatias pigmentárias. Como tais, caracterizam-se pela presença de depósitos de pigmentos na retina, visíveis na exploração do fundus, que se localizam predominantemente na região da mácula. A Distrofia de cones e bastões tipo 3 é causada por mutações no gene ABCA4.

As distrofias de cones e bastões (CRDs) são distrofias hereditárias da retina. São incluídas no grupo da retinite pigmentosa, e, de forma mais geral, no das retinopatias pigmentárias. Como tais, caracterizam-se pela presença de depósitos de pigmentos na retina, visíveis na exploração do fundus, que se localizam predominantemente na região da mácula. A Distrofia de cones e bastões tipo 9 é causada por mutações no gene ADAM9

As distrofias musculares do tipo Duchenne e Becker são doenças genéticas causadas por mutações no mesmo gene, o DMD, ambas com padrão de herança recessivo ligado ao cromossomo X. Deleções (perda de DNA) e duplicações (ganho de DNA) no gene DMD são responsáveis pela doença em aproximadamente 70% dos pacientes. Os casos restantes são causados por mutações de ponto. A distrofia muscular de Duchenne (DMD) normalmente, apresenta-se no início da infância, causando atraso e fraqueza muscular, com rápida evolução. As principais causas de morte em pacientes com a doença são as complicações respiratórias e cardiopáticas. A distrofia muscular de Becker (BMD) se caracteriza por uma fraqueza muscular mais tardia, com comprometimento motor importante depois dos 20 anos. As mulheres portadoras da mutação DMD têm um maior risco de cardiomiopatia e problemas cardiovasculares.

A amaurose congênita de Leber é a forma mais prematura e severa de todas as distrofias retinianas hereditárias, responsável pela cegueira congênita. Duas mutações no gene ABCA4 estão descritas como causadoras da doenças, 2888delG e R943Q.

A doença de Stargardt é uma das causas mais frequentes de degeneração macular na infância. Tem início entre 7 e 12 anos, ocorre a perda progressiva das celulas fotoreceptoras da mácula, gerando a redução da visão central, com a preservação da visão periférica. A progressão da stargardt varia de pessoa a pessoa podendo se agravar após os 50 anos. Embora a acuidade visual seja severamente reduzida, o campo visual periférico permanece normal durante toda a vida. A doença de Stargardt do tipo I é causada por mutações no gene ABCA4.

Mutações no gene COL2A1 interferem no agrupamento das moléculas de colágeno tipo II, o que impede os ossos e outros tecidos conjuntivos de se desenvolverem adequadamente. Tais alterações são prevalentes em diversas doenças hereditárias, as chamadas doenças relacionadas ao colágeno tipo 2 (Displasia Espôndilo-Epifisária Congênita; Displasia de Kniest; Displasia Espôndilo-Epi-Metafisária do tipo Strudwick; Displasia Platispondílica do tipo Torrance; Síndrome de Stickler tipo I).

Mutações no gene COL3A1 causam a síndrome de Ehlers-Danlos tipo IV, doença hereditária que afeta os tecidos conjuntivos, principalmente a pele, articulações e paredes dos vasos sanguíneos. Portadores da síndrome geralmente têm juntas excessivamente flexíveis e elásticos. O gene COL3A1 também é responsável por causar o Aneurisma Aórtico Abdominal Familial, uma doença que leva a ruptura da aorta no início da vida adulta.

A associação de JAK2 com desordens mieloproliferativas incluem Policitemia Vera, Trombocitemiae Mielofibrose Idiopática. A mutação V617F está presente em 66% dos casos de policitemia Vera, 23,6% de trombocitemia essencial e 35,6% de mielofibrose crônica, tornando-a um importante auxílio diagnóstico.

A detecção de mutações no gene do EGFR (receptor do fator de crescimento epidermal) é crítica para predizer a resposta a medicamentos inibidores de tirosino quinase em pacientes com carcinoma de pulmão de células não pequenas. Pacientes que apresentam determinadas mutações no domínio da tirosina quinase são mais sensíveis aos medicamentos inibidores de tirosina quinase do EGFR e apresentam resposta positiva ao tratamento.

Com os avanços nas metodologias de sequenciamento e a utilização do Next Generation Sequencing (NGS) a possibilidade de sequenciar grandes regiões específicas de DNA passou a ser cada vez mais rápida e eficiente, podendo ser utilizada como ferramenta no diagnóstico molecular de grande parte das doenças genéticas. Esse diagnóstico possibilita antecipar problemas e atuar, sempre que possível, no tratamento da doença. Além disso, permite o aconselhamento genético, uma vez que passa a ser possível a definição do risco da doença se repetir na família. A principal aplicação observada pelos médicos é agilidade de se concluir um diagnóstico, o que otimiza o acompanhamento do paciente e auxilia na tomada de medidas médicas especificas. Com este tipo de exame é possível investigar muitos genes que já foram relacionados com alguma patologia em um único exame. Este Painel é indicado em casos onde exista uma suspeita clínica, o que facilita a interpretação dos resultados. As principais indicações do Painel Exoma Médico são: • Casos de suspeita de doenças de caráter genético, como alteração cromossômica, já investigadas por outras metodologias e que permanecem sem conclusão; • Casos de doenças com heterogeneidade genética, que são causadas por mutações em mais de um gene tornando os painéis de grupos de genes a melhor opção; • Casos de apresentações clínicas com sobreposição de sinais e sintomas, que dificultam a definição de uma doença específica;

As trombofilias hereditárias constituem um grupo heterogêneo de alterações na coagulação sanguínea, que aumentam a predisposição ao desenvolvimento de fenômenos tromboembólicos e manifestam-se, em geral, na presença de outros fatores de risco. Mutações nos genes do fator V (F5) e da protrombina (F2) são as duas causas que prevalecem para a trombose hereditária. Através do exame genético é possível saber se a pessoa apresenta predisposição genética (hereditária) para trombose sendo possível que o médico tome medidas preventivas.

A Fibrose cística é uma doença genética causada por mutações no gene CFTR. A doença é autossômica recessiva, ou seja, o gene defeituoso é transmitido pelo pai e pela mãe (embora nenhum dos dois manifeste a doença). A doença afeta os aparelhos digestivo e respiratório e as glândulas sudoríparas. O gene CFTR controla a produção de uma proteína que regula a transferência de cloreto de sódio através das membranas celulares. Quando ambos os genes são anormais, a transferência de sódio e cloreto é defeituosa, conduzindo a desidratação e ao aumento de viscosidade das secreções.

A intolerância hereditária à frutose é uma doença metabólica autossômica recessiva causada por deficiência da aldolase B. Os indivíduos afetados sofrem dor abdominal, vômitos, hipoglicemia depois da ingestão de frutose, sacarose ou sorbitol. Mutações no gene ALDOB causam a intolerância hereditária a frutosemia.

A haploinsuficiência do gene SHOX (short stature homeobox gene) é uma das causas genéticas mais frequentes de baixa estatura isolada ou familiar.

A hemocromatose hereditária (HH) é uma doença autossômica dominante do metabolismo do ferro e acomente principalmente a população caucasiana. Foram identificados mais de 20 mutações no gene HFE, que causam a hemocromatose tipo 1.

A hemofilia A é uma doença hemorrágica recessiva ligada ao X, causada por uma deficiência na actividade do fator VIII de coagulação (mutações no gene F8). A desordem é clinicamente heterogênea com severidade variável, dependendo dos níveis plasmáticos do Fator VIII de coagulação: leve, de 6 a 30% do nível normal; moderada, de 2 a 5% do nível normal; e grave, inferiore a 1% do nível normal. Os pacientes com hemofilia leve geralmente sangram excessivamente somente após trauma ou cirurgia, enquanto aqueles com hemofilia grave têm uma média anual de 20 a 30 episódios de sangramento espontâneo ou excessivo após trauma menor, particularmente nas articulações e músculos.

A hemofilia B devido a deficiência do fator IX é fenotipicamente indistinguível de hemofilia A, que resulta da deficiência do fator VIII de coagulação. Os resultados laboratoriais clássicos na hemofilia B incluem um prolongado tempo de tromboplastina parcial activada e um tempo de protrombina normal. A hemofilia B é causada por mutações no gene F9.

A hiperplasia adrenal congênita é caracterizada pela síntese excessiva de andrógenos adrenais, que produz virilização dos indivíduos e perda de sal, em alguns casos. As pessoas afectadas com sinais não-clássicos do hiperandrogenismo e as mulheres não têm características masculinas no nascimento. A principal causa da doença são mutações no gene CYP21A2.

Hipocondroplasia é uma displasia esquelética caracterizada por baixa estatura, braços e pernas desproporcionais, mãos e pés pequenos, frouxidão articular média e macrocefalia. Duas mutações no gene FGFR3 (C1620A e C1620G) que resultam em uma substituição da lisina por asparagina no codon 540 (N540K) no exon 10 são as principais relacionadas com a doença. Outras mutações no gene FGFR3 também já foram associadas com a doença, sendo assim pode ser realizado o sequenciamento completo do gene FGFR3.

A redução na atividade da lactase pode levar a condição chamada de hipolactasia. É importante distinguir entre a hipolactasia primária e causas secundárias de má disgestão de lactose, como doenças celíacas, enterite, doença de Cronh, entre outras. A deficiência congênita de lactase está relacionada a alterações no gene que codifica a enzima lactase (LCT), resultando na ausência de enzima funcional no organismo.

Hipospádia é uma malformação congênita comum do penis, afetando aproximadamente 1 em cada 750 nascimentos na Europa. Hipospádia é uma característica de várias doenças sindrômicas, incluindo a síndrome de insensibilidade ao andrógeno e a síndrome de Opitz. A doença é causada por mutações no gene AR.

Vários genes que codificam proteínas chave na cascata de sinalização de EGFR encontram-se mutados em cânceres pulmonares e colorretais, em particular, mutações ativantes do gene KRAS. A maioria dessas mutações ocorre nos códons 12 e 13 do exon 2. As mutações constituem em ativação constitutiva do KRAS, independente da regulação normal por EGFR. Por isso, as mutações em KRAS impedem o mecanismo de ação das drogas anti-EGFR. A detecção de mutações em KRAS em pacientes com adenomarcinoma de pulmão e colorretal fornece uma ferramenta para seleção de pacientes com alta probabilidade de responder às drogas.

A infertilidade masculina por azoospermia ou oligospermia severa afeta aproximadamente 10% dos homens. Afastadas causas obstrutivas, a etiologia mais comum é genética, cerca de 15% dos pacientes apresentam microdeleções do braço longo do cromossomo Y, diagnosticadas por exame molecular pela PCR.

A Mucolipidose tipo 4 é uma doença de depósito lisossômico neurodegenerativa autossômica recessiva caracterizada por retardo psicomotor e alterações oftalmológicas. As hidrolases lisossomais são normais, em contraste com a maioria das outras doenças de armazenamento. Mais de 80% dos pacientes diagnosticados com a doença são judeus Ashkenazi. A doença é causada por mutações no gene MCOLN1.

As mucopolissacaridoses são um grupo de doenças hereditárias causadas por uma falta de enzimas lisossomais específicas. Sem a degradação enzimática adequada dos mucopolissacarídeos, ocorrem sintomas clínicos, tais como defeitos auditivos e visuais, impedimentos funcionais cardiovasculares, hepatoesplenomegalia, disostose múltipla, devido à sua acumulação nos órgãos. A mucopolissacaridose do tipo I é herdada de forma autossômica recessiva, causada por mutações no gene IDUA.

As mucopolissacaridoses são um grupo de doenças hereditárias causadas por uma falta de enzimas lisossomais específicas. Sem a degradação enzimática adequada dos mucopolissacarídeos, ocorrem sintomas clínicos, tais como defeitos auditivos e visuais, impedimentos funcionais cardiovasculares, hepatoesplenomegalia, disostose múltipla, devido à sua acumulação nos órgãos. A doença de Hunter, também conhecida como mucopolissacaridose tipo II é causada por mutações no gene IDS.

A Neoplasia endócrina múltipla tipo I é uma doença autossômica dominante caracterizada por diversas combinações de tumores nas glândulas endócrinas: paratireóides, ilhotas pancreáticas, células endócrinas duodenais, e hipófise anterior. Menos comumente, outros tumores estão associados: angiofibromas faciais, colagenomas, lipomas, meningiomas, ependimonas e leiomiomas. A doença é causada por mtaões inativadoras no gene MEN1, que é um supressor tumoral. O teste genético possibilita monitorar o paciente que ainda não manifestou a doença, o diagnóstico precoce e o tratamento de pacientes afetados.

A Neoplasia endócrina múltipla tipo II é uma síndrome autossômica dominante de múltiplas neoplasias endócrinas, incluindo carcinoma medular da tiróide, feocromocitoma, e adenomas da paratireóide. O sinal mais comum de neoplasia endócrina múltipla tipo 2 é o carcinoma medular da tiróide. Algumas pessoas com este transtorno também desenvolver um feocromocitoma (tumor da glândula adrenal que pode causar hipertensão). A neoplasia endócrina múltipla tipo 2 é dividida em três subtipos: tipo 2A (único tipo caracterizado por hiperparatireoidismo), 2B (caracterizado por o MTC com ou sem feocromocitoma e com anormalidades clínicas características tais como ganglioneuromas dos lábios, língua e cólon, mas sem hiperparatiroidismo) e carcinoma medular da tiróide familiar (caracterizado po carcinoma medular da tiróide). A doença é causada por mutaçoes no gene RET, que é um oncogene.

A neurofibromatose tipo 1 é um distúrbio hereditário, multissistêmico e neurocutâneo que predispõe ao desenvolvimento de tumores benignos e malignos. O paciente apresenta manchas café com leite, sardas axilares e inguinais, neurofibromas cutâneos discretos, nódulos na íris e déficit de aprendizado. A neurofibromatose tipo 1 é uma condição autossômica dominante causada por mutações no gene NF1.

Múltiplos estudos demonstraram que pacientes com mutações no gene NRAS têm reduzidas taxas de resposta a terapia com anticorpos anti-EGFR, seja em monoterapia ou em combinação com quimioterapia. Foi observado que mutações nos códons 12, 13, 61, 117 e 146 nos principais genes da família de oncogenes RAS (KRAS e NRAS) resultam na elevação dos níveis da proteína ativada RAS-GTP sendo considerada como biomarcador preditivo de resposta negativa a terapia com anticorpos anti-EGFR.

A Osteogênese Imperfeita (OI) é um grupo clinica e geneticamente heterogêneo de doenças do colágeno, caracterizadas por mutações nos genes do colágeno que acarretam a má formação dos ossos deixando quebradiços e com múltiplas fraturas. As OI são causadas por mutações em diferentes genes: OI1 OI2, OI3 e OI4: COL1A1 e COL1A2; OI5: IFITM5; OI7: CRTAP; OI8: LEPR1; OI9: PPIB.

A Osteogênese Imperfeita (OI) é um grupo clinica e geneticamente heterogêneo de doenças do colágeno, caracterizadas por mutações nos genes do colágeno que acarretam a má formação dos ossos deixando quebradiços e com múltiplas fraturas. As OI são causadas por mutações em diferentes genes, a Osteogênese Imperfeita tipo 5 é causada por mutações no gene IFITM5.

A Osteogênese Imperfeita (OI) é um grupo clinica e geneticamente heterogêneo de doenças do colágeno, caracterizadas por mutações nos genes do colágeno que acarretam a má formação dos ossos deixando quebradiços e com múltiplas fraturas. As OI são causadas por mutações em diferentes genes, a Osteogênese Imperfeita tipo 7 é causada por mutações no gene CRTAP.

A Osteogênese Imperfeita (OI) é um grupo clinica e geneticamente heterogêneo de doenças do colágeno, caracterizadas por mutações nos genes do colágeno que acarretam a má formação dos ossos deixando quebradiços e com múltiplas fraturas. As OI são causadas por mutações em diferentes genes, a Osteogênese Imperfeita tipo 8 é causada por mutações no gene LEPRE1.

A Osteogênese Imperfeita (OI) é um grupo clinica e geneticamente heterogêneo de doenças do colágeno, caracterizadas por mutações nos genes do colágeno que acarretam a má formação dos ossos deixando quebradiços e com múltiplas fraturas. As OI são causadas por mutações em diferentes genes, a Osteogênese Imperfeita tipo 9 é causada por mutações no gene PPIB.

A Osteogênese Imperfeita (OI) é um grupo clinica e geneticamente heterogêneo de doenças do colágeno, caracterizadas por mutações nos genes do colágeno que acarretam a má formação dos ossos deixando quebradiços e com múltiplas fraturas. As OI são causadas por mutações em diferentes genes, a Osteogênese Imperfeita dos tipo 1, 2, 3 e 4 são causadas por mutações nos genes COL1A1 e COL1A2.

A Osteogênese Imperfeita (OI) é um grupo clinica e geneticamente heterogêneo de doenças do colágeno, caracterizadas por mutações nos genes do colágeno que acarretam a má formação dos ossos deixando quebradiços e com múltiplas fraturas. As OI são causadas por mutações em diferentes genes, a Osteogênese Imperfeita dos tipo 1, 2, 3 e 4 são causadas por mutações nos genes COL1A1 e COL1A2.

A Osteogênese Imperfeita (OI) é um grupo clinica e geneticamente heterogêneo de doenças do colágeno, caracterizadas por mutações nos genes do colágeno que acarretam a má formação dos ossos deixando quebradiços e com múltiplas fraturas. As OI são causadas por mutações em diferentes genes, a Osteogênese Imperfeita dos tipo 1, 2, 3 e 4 são causadas por mutações nos genes COL1A1 e COL1A2.

A Osteogênese Imperfeita (OI) é um grupo clinica e geneticamente heterogêneo de doenças do colágeno, caracterizadas por mutações nos genes do colágeno que acarretam a má formação dos ossos deixando quebradiços e com múltiplas fraturas. As OI são causadas por mutações em diferentes genes, a Osteogênese Imperfeita dos tipo 1, 2, 3 e 4 são causadas por mutações nos genes COL1A1 e COL1A2.

O câncer colorretal (CCR) é uma doença que atinge homens e mulheres de forma semelhante. A maioria dos casos, em estágio inicial, de câncer colorretal não apresentam quaisquer manifestações clínicas. Isso dificulta a detecção precoce, que é fundamental. O câncer colorretal hereditário corresponde a aproximadamente 20 % de todos os casos da doença, podendo ser consequência de diferentes síndromes. Os CCRs do tipo polipoide incluem a _ Polipose adenomatosa familiar (FAP – Familial Adenomatous Polyposis), causada por mutações germinativas no gene APC; e a Polipose Associada ao MYH, causada por mutações no gene MUTYH. Devemos suspeitar de um caso de CCR hereditário quando observamos as seguinte características: • Ocorrência de muitos casos na família; • Várias gerações afetadas; • Idade precoce de aparecimento de câncer; • Presença de múltiplos adenomas ou pólipos; • Ocorrência de tumores raros.

As trombofilias hereditárias constituem um grupo heterogêneo de alterações na coagulação sanguínea, que aumentam a predisposição ao desenvolvimento de fenômenos tromboembólicos e manifestam-se, em geral, na presença de outros fatores de risco. Mutações nos genes do fator V (F5) e da protrombina (F2) são as duas causas que prevalecem para a trombose hereditária. Através do exame genético é possível saber se a pessoa apresenta predisposição genética (hereditária) para trombose sendo possível que o médico tome medidas preventivas.

As distrofias retinianas severas de início na infância são um grupo heterogêneo de distúrbios que afetam bastonetes e cones fotorreceptores simultaneamente. Os casos mais graves são denominados Amaurose congênita de Leber, ao passo que as formas menos agressivas são geralmente considerados retinite pigmentosa juvenil. A Amaurose congênita de Leber do tipo 4 é causada por mutação no gene AIPL1.

Retinite pigmentosa refere-se a um grupo heterogêneo de doenças oculares hereditárias que resultam em uma degeneração progressiva da retina, 1 em cada 3.000 a 5.000 pessoas são afetadas por algum tipo de retinite pigmentosa. Os sintomas incluem a cegueira noturna, o desenvolvimento de visão de túnel, e a diminuição da visão central, lentamente progressiva, a partir de cerca de 20 anos de idade. Retinite Pigmentosa está associada a catarata subcapsular posterior em 39 a 72% dos pacientes, alta miopia, astigmatismo, ceratocone e perda auditiva leve em 30% dos pacientes. A Retinite pigmentosa do tipo 19 é causada por mutações no gene ABCA4.

A Síndrome CHARGE é caracterizada por um padrão de anomalias congênitas, incluindo atresia coanal e malformações do coração, ouvido interno, e da retina. A doença é causada por mutações no gene CHD7.

A síndrome de Angelman é um distúrbio neurológico caracterizado por retardo mental, perturbação do movimento ou equilíbrio e severas limitações na fala e na linguagem. marcha atáxica, convulsões (que se iniciam com cerca de um ano e meio de idade e costumam ser acompanhadas de febre alta) e um comportamento único que inclui rir e sorrir com frequência e excitabilidade. Fisicamente, os pacientes apresentam boca grande, queixo proeminente, dentes espaçados e língua protusa. A Síndrome é causada pela perda de função de um (ou mais) genes na região 15q11-q13 do cromossomo maternal, que está sujeito a imprinting genético. Como resultado, há perda de expressão de determinada informação genética transmitida pela mãe. A perda da região do SA com origem materna pode ocorrer devido a cinco mecanismos genéticos: deleção (60-75%), dissomia uniparental paterna (2-5%), defeitos de imprinting (2-5%), mutação no gene da ubiquinina-proteína ligase (UBE3A)(10%) e por mecanismos ainda não identificados (5-26%).

Síndrome de Anomalias Cromossômicas Submicroscópicas não reconhecíveis clinicamente

Wolf-Hirschhorn_del4p; Cri du Chat_del5p; Deleção 1p36; Smith-Magenis_del17p11; Deleção 22q11; Miller-Dieker_del17p13; WAGR_del11p13

A Síndrome de Cowden e a Síndrome Bannayan-Ruvalcaba-Riley compartilham características clínicas, tais como pólipos hamartomatosos do trato gastrointestinal, lesões mucocutâneas, e aumento do risco de neoplasias em desenvolvimento. Ambas as condições são causadas por mutações no gene de PTEN. Aproximadamente 80% dos pacientes com Síndrome de Cowden apresentam mutações no gene PTEN.

A Síndrome de Cowden e a Síndrome Bannayan-Ruvalcaba-Riley compartilham características clínicas, tais como pólipos hamartomatosos do trato gastrointestinal, lesões mucocutâneas, e aumento do risco de neoplasias em desenvolvimento. Ambas as condições são causadas por mutações no gene de PTEN. Aproximadamente 80% dos pacientes com Síndrome de Cowden apresentam mutações no gene PTEN.

A Síndrome de Hipofosfatasia é uma doença hereditária rara caracterizada por defeito ósseo e de mineralização dos dentes, e deficiência da atividade da fosfatase alcalina óssea. A transmissão de formas graves é autossômica recessiva, enquanto formas mais leves podem ser transmitida de forma autossómica dominante ou recessiva. A doença é devido a mutações no gene da fosfatase alcalina tipo hepática (ALPL), também chamado de gene TNSALP.

A Síndrome de Insensibiliadade ao andrógeno é uma condição recessiva ligada ao X que resulta em falha na masculinização normal da genitália externa em indivíduos com cariótipo 46,XY (sexo masculino). O defeito na virilização pode ser devido a uma síndrome de insensibilidade total aos androgênios (CAIS) ou parcial (PAIS), dependendo da função residual do receptor. O teste genético molecular do gene AR, o único gene conhecido como sendo associado à síndrome de insensibilidade aos andrógenos, detecta as mutações em mais de 95% dos probandos com insensibilidade completa aos andrógenos.

A Síndrome de Li-Fraumeni (SLF) é uma doença caraterizada pela predisposição hereditária ao desenvolvimento de vários tipos de tumores, com aparecimento em idade precoce. Os principais tipos de tumores apresentados na Síndrome de Li-Fraumeni são: câncer de mama, sarcomas, tumores de sistema nervoso central e tumores na supra renal. A SLF está associada com mutações no gene TP53 que são detectadas em aproximadamente 80% dos pacientes com SLF clássica e em 30% dos pacientes com Síndrome de Li-Fraumeni- like, caracterizada por famílias que não apresentam o fenótipo completo clássico da doença. Uma segunda forma da Síndrome de Li-Fraumeni é causada por mutações no gene CHEK2 e alguns estudos mostraram que mutações no gene CDKN2A também podem estar associadas à Síndrome.

Responsável por cerca de 5% dos casos de câncer de intestino, a Síndrome de Lynch é decorrente de uma alteração genética que aumenta o risco de desenvolvimento de tumores no cólon e no reto. Além disso, pode aumentar também a predisposição ao câncer em outras regiões do corpo, como intestino delgado, endométrio, estômago, ovários, vias urinárias e mama. Trata-se de uma doença hereditária, ou seja, pode ser transmitida para os descendentes. A Síndrome de Lynch é caracterizada por uma alteração principalmente nos genes MLH1, MSH2, MHH6 ou PMS2, que têm a função de ajudar nos reparos do DNA.

A Síndrome de Marfan é um distúrbio hereditário de tecido conjuntivo fibroso, com pleiotropismo marcante e variabilidade clínica. As características fundamentais ocorrem em 3 sistemas - esquelético, ocular e cardiovascular. A síndrome compartilha características que se sobrepõem com aracnodactilia congênita contratural. Ambas são causadas por mutações no gene FBN2.

A Síndrome de Noonan é uma doença autossômica dominante, caracterizada por baixa estatura, dismorfismo facial (olhos para baixo ou de ângulo aberto, implantação baixa de orelhas), dobras do pescoço, e um amplo espectro de defeitos cardíacos congênitos. O envolvimento cardíaco está presente em até 90% dos pacientes. Estenose pulmonar e cardiomiopatia hipertrófica são as formas mais comuns de doença cardíaca, mas uma variedade de outras lesões também são observadas. Vários genes têm sido associadas com a síndrome de Noonan, como PTPN11, KRAS, SOS1 e RAF1. Mais ou menos 50% dos indivíduos afetados apresentam mutações no gene PTPN11, entre 3-17% no gene RAF1, 10% no gene SOS1 e menos de 5% no gene KRAS.

A Síndrome de Noonan é uma doença autossômica dominante, caracterizada por baixa estatura, dismorfismo facial (olhos para baixo ou de ângulo aberto, implantação baixa de orelhas), dobras do pescoço, e um amplo espectro de defeitos cardíacos congênitos. O envolvimento cardíaco está presente em até 90% dos pacientes. Estenose pulmonar e cardiomiopatia hipertrófica são as formas mais comuns de doença cardíaca, mas uma variedade de outras lesões também são observadas. Vários genes têm sido associadas com a síndrome de Noonan, aproximadamente 50% dos indivíduos afetados apresentam mutações no gene PTPN11 (Síndrome de Noonan tipo 1).

A Síndrome de Noonan é uma doença autossômica dominante, caracterizada por baixa estatura, dismorfismo facial (olhos para baixo ou de ângulo aberto, implantação baixa de orelhas), dobras do pescoço, e um amplo espectro de defeitos cardíacos congênitos. O envolvimento cardíaco está presente em até 90% dos pacientes. Estenose pulmonar e cardiomiopatia hipertrófica são as formas mais comuns de doença cardíaca, mas uma variedade de outras lesões também são observadas. Vários genes têm sido associadas com a síndrome de Noonan, como PTPN11, KRAS, SOS1 e RAF1. Mutações no gene KRAS (Síndrome de Noonan tipo 3) são responsáveis por aproximadamente 5% dos casos da doença.

A Síndrome de Noonan é uma doença autossômica dominante, caracterizada por baixa estatura, dismorfismo facial (olhos para baixo ou de ângulo aberto, implantação baixa de orelhas), dobras do pescoço, e um amplo espectro de defeitos cardíacos congênitos. O envolvimento cardíaco está presente em até 90% dos pacientes. Estenose pulmonar e cardiomiopatia hipertrófica são as formas mais comuns de doença cardíaca, mas uma variedade de outras lesões também são observadas. Vários genes têm sido associadas com a síndrome de Noonan, como PTPN11, KRAS, SOS1 e RAF1. Aproximadamente 10% dos indivíduos afetados apresentam mutações no gene SOS1 (Síndrome de Noonan tipo 4).

A Síndrome de Noonan é uma doença autossômica dominante, caracterizada por baixa estatura, dismorfismo facial (olhos para baixo ou de ângulo aberto, implantação baixa de orelhas), dobras do pescoço, e um amplo espectro de defeitos cardíacos congênitos. O envolvimento cardíaco está presente em até 90% dos pacientes. Estenose pulmonar e cardiomiopatia hipertrófica são as formas mais comuns de doença cardíaca, mas uma variedade de outras lesões também são observadas. Vários genes têm sido associadas com a síndrome de Noonan, como PTPN11, KRAS, SOS1 e RAF1. Entre 3 e 17 % dos indivíduos afetados apresentam mutações no gene RAF1 (Síndrome de Noonan tipo 5).

A Síndrome de Noonan é uma doença autossômica dominante, caracterizada por baixa estatura, dismorfismo facial (olhos para baixo ou de ângulo aberto, implantação baixa de orelhas), dobras do pescoço, e um amplo espectro de defeitos cardíacos congênitos. O envolvimento cardíaco está presente em até 90% dos pacientes. Estenose pulmonar e cardiomiopatia hipertrófica são as formas mais comuns de doença cardíaca, mas uma variedade de outras lesões também são observadas. A Síndrome de Noonan tipo 8 é causada por mutações no gene RIT1.

A Síndrome de Rett é um distúrbio neurológico que ocorre quase exclusivamente em mulheres. Os sintomas aparecem entre 6 e 18 meses de idade e incluem comportamento similares ao autismo como regressão das competências adquiridas, perda da fala, movimentos estereotipados (classicamente das mãos), microcefalia, convulsões e retardo mental. A síndrome é causada por mutações no gne MECP2.

A Síndrome de Williams-Beuren é uma desordem de múltiplos sistemas causada pela deleção de 1,5 a 1,8 Mb no cromossomo 7q11.23, que contém cerca de 28 genes. Entre as principais manifestações desta doença estão a ocorrência de problemas cardíacos (estenose das artérias pulmonares e aórtica), alterações faciais tais como lábios espessos e nariz pequeno, hipercalcemia, e alterações comportamentais, associando dificuldade de aprendizado com hipersociabilidade. O desenvolvimento da linguagem se dá de forma adequada e mantém-se boa capacidade de comunicação.

A Síndrome do Câncer Gástrico Difuso Hereditário é uma síndrome autossômica dominante de predisposição ao câncer. Portadores de mutações no gene CDH1 têm um risco de 70 a 80% de desenvolvimento de cancer gástrico difuso. Além do câncer gástrico, 60% dos portadores de mutação do sexo feminino tem chance de desenvolver carcinoma lobular da mama, e alguns podem desenvolver câncer colorretal. A identificação de portadores de mutação é importante, porque os tumores não são facilmente detectáveis por endoscopia digestiva de rotina. Os critérios clínicos para indicação de CG hereditário, segundo International Gastric Cancer Linkage Consortium 2010, são: • Dois casos de câncer gástrico na família: um confirmado do tipo difuso, um diagnosticado com idade inferior a 50 anos; • Três casos de câncer gástrico diagnosticados em parentes de 1º e 2º grau, independentemente da idade; • Câncer gástrico difuso diagnosticado em paciente com idade inferior a 40 anos (sem histórico de câncer na família); • Paciente ou a família do paciente (1º ou 2º grau) com câncer gástrico difuso e câncer de mama lobular, diagnosticado com idade inferior a 50 anos.

A Síndrome Sengers é uma desordem mitocondrial autossômica recessiva caracterizada por catarata congênita, cardiomiopatia hipertrófica, miopatia esquelética, intolerância ao exercício, e acidose láctica. O desenvolvimento mental é normal, mas os indivíduos afetados podem desenvolver cardiomiopatias importantes. A síndrome é causada por mutações no gene AGK.

Neuroblastoma é o câncer infantil mais comum diagnosticado antes da idade de 1 ano, e é responsável por 10 a 15% de todas as mortes por câncer em crianças. Alguns pacientes herdam uma predisposição genética para o neuroblastoma, devido a mutações no gene ALK, enquanto outros desenvolvem doença esporádica.